Règlement grand-ducal du 30 mai 2005 relatif à l’application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain
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Règlement grand-ducal du 30 mai 2005 relatif à l’application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain.
Art. 1er. – Champ d’application.
(1)Le présent règlement fixe des dispositions spécifiques concernant la conduite des essais cliniques, y compris des essais multicentriques, effectués sur des êtres humains et portant sur les médicaments tels que définis par la loi du 11 avril 1983 portant réglementation de la mise sur le marché et de la publicité de médicaments, en particulier en ce qui concerne l’application de bonnes pratiques cliniques. Il ne s’applique pas aux essais non interventionnels.
(2)Les bonnes pratiques cliniques constituent un ensemble d’exigences de qualité dans les domaines éthique et scientifique, reconnues au plan international, qui doivent être respectées lors de la planification, la mise en œuvre et la procédure d’autorisation des essais cliniques auxquels des êtres humains participent. Le respect de ces bonnes pratiques garantit la protection des droits, de la sécurité et du bien-être des participants à des essais cliniques, ainsi que la crédibilité des résultats des essais cliniques.
(3)Tous les essais cliniques, y compris les études de biodisponibilité et de bioéquivalence, sont conçus, mis en œuvre et notifiés conformément aux principes des bonnes pratiques cliniques.
(4)Les dispositions du présent règlement s’appliquent quel que soit le milieu, hospitalier ou extrahospitalier, dans lequel la recherche est conduite.
Art. 2. – Définitions. (Rgd du 26 juin 2019) (Rgd du 10 janvier 2007)
Modifications
5
Aux fins du présent règlement, on entend par :
a)«essai clinique»: toute investigation menée chez l’homme, afin de déterminer ou de confirmer les effets cliniques, pharmacologiques et/ou les autres effets pharmacodynamiques d’un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, et/ou de mettre en évidence tout effet indésirable d’un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, et/ou d’étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination d’un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, dans le but de s’assurer de leur innocuité et/ou efficacité.
1 >Sont compris les essais cliniques réalisés sur un site unique ou sur des sites multiples au Luxembourg ou dans un ou plusieurs autres Etats membres de la Communauté européenne.1 <
b)«essai clinique multicentrique»: essai clinique réalisé selon un même protocole, émis sur des sites différents et donc par plusieurs investigateurs, les sites de l’essai pouvant se trouver exclusivement au Luxembourg ou dans un ou plusieurs autres pays.
c) «essai non interventionnel»: étude dans le cadre de laquelle le ou les médicaments sont prescrits de la manière habituelle conformément aux conditions fixées dans l’autorisation de mise sur le marché. L’affectation du patient à une stratégie thérapeutique donnée n’est pas fixée à l’avance par un protocole d’essai, elle relève de la pratique courante et la décision de prescrire le médicament est clairement dissociée de celle d’inclure le patient dans l’étude. Aucune procédure supplémentaire de diagnostic ou de surveillance ne doit être appliquée aux patients et des méthodes épidémiologiques sont utilisées pour analyser les données recueillies;
d)«médicament expérimental»: principe actif sous forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans un essai clinique, y compris les produits bénéficiant déjà d’une autorisation de mise sur le marché, mais utilisés ou formulés (présentation ou conditionnement) différemment de la forme autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée ou en vue d’obtenir de plus amples informations sur la forme autorisée;
e)«promoteur»: personne, entreprise, institut ou organisme responsable du lancement, de la gestion et/ou du financement d’un essai clinique; 2 >Le promoteur peut déléguer une partie ou la totalité de ses fonctions liées à l’essai à un particulier, une société, une institution ou un organisme. Toutefois le promoteur demeure personnellement responsable de la conformité des essais réalisés et des données finales obtenues.2 <
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Korpus Éditorial, « Règlement grand-ducal du 30 mai 2005 relatif à l’application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain », Korpus, 2026, accessible sur https://www.korpus.lu/articles/reglement-grand-ducal-du-30-mai-2005-relatif-a-l-application-de-bonnes-pratiques-cliniques-dans-la-1.
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f) «investigateur»: un médecin ou une personne exerçant une profession agréée au Luxembourg aux fins de travaux d’investigation en raison des connaissances scientifiques et de l’expérience dans le domaine des soins aux patients qu’elle requiert. L’investigateur est responsable de la conduite de l’essai clinique sur un site. Si, sur un site, l’essai est réalisé par une équipe, l’investigateur est le responsable de l’équipe et peut être appelé investigateur principal; 3 >L’investigateur et le promoteur peuvent être une même personne.3 <
4 >g)
«brochure pour l’investigateur»: ensemble des données cliniques ou non concernant le ou les médicaments expérimentaux, et qui sont pertinentes pour l’étude de ce(s) produit(s) chez l’homme. Ces informations sont validées et actualisées par le promoteur au moins une fois par an.Ces informations sont présentées sous une forme concise, simple, objective, équilibrée et non promotionnelle, de telle sorte qu’un médecin ou un investigateur éventuel puisse les comprendre et effectuer sa propre évaluation impartiale du bien-fondé de l’essai clinique proposé en se basant essentiellement sur le rapport risque/bénéfice. Il doit en rester de même après toute mise à jour de la brochure de l’investigateur.
Si le médicament expérimental fait l’objet d’une autorisation de mise sur le marché, le résumé des caractéristiques du produit peut être utilisé en lieu et place de la brochure de l’investigateur.4 <
h)«protocole»: document décrivant le ou les objectifs, la conception, la méthode, les aspects statistiques et l’organisation d’un essai. Le terme protocole recouvre le protocole, ses versions successives et ses modifications;
i) «participant»: personne qui participe à un essai clinique, qu’elle reçoive le médicament expérimental ou serve de témoin;
j) «consentement éclairé»: décision, qui doit être écrite, datée et signée, de participer à un essai clinique, prise de plein gré après avoir été dûment informé de la nature, de la portée, des conséquences et des risques et avoir reçu une documentation appropriée, par une personne capable de donner son consentement ou, s’il s’agit d’une personne qui n’est pas en mesure de le faire, par son représentant légal ; si la personne concernée n’est pas en mesure d’écrire, elle peut donner, dans des cas exceptionnels prévus par la loi, son consentement oral en présence d’au moins un témoin;
12 >k)
« comité d’éthique » ou « comité d’éthique de recherche » : ces termes se réfèrent au Comité national d’éthique de recherche au sens de l’article 27 de la loi du 8 mars 2018 relative aux établissements hospitaliers et à la planification hospitalière ;12 <
l)«inspection»: activité menée par les pharmaciens-inspecteurs de la Direction de la Santé et consistant à procéder à l’examen officiel des documents, installations, enregistrements, systèmes d’assurance qualité et de tout autre élément qui, de l’avis des inspecteurs, ont trait à l’essai clinique et qui peuvent se trouver sur le site de l’essai, dans les locaux du promoteur et/ou de l’organisme de recherche sous-traitant ou dans tout autre établissement que les inspecteurs jugent nécessaire d’inspecter;
m)«événement indésirable»: toute manifestation nocive chez un patient ou un participant à un essai clinique traité par un médicament, et qui n’est pas nécessairement liée à ce traitement;
n) «effet indésirable»: toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental, quelle que soit la dose administrée;
o)«événement indésirable grave ou effet indésirable grave»: événement indésirable ou effet indésirable qui, quelle que soit la dose, entraîne la mort, met en danger la vie du participant, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation, provoque un handicap ou une incapacité importants ou durables, ou bien se traduit par une anomalie ou une malformation congénitales;
p)«effet indésirable inattendu»: effet indésirable dont la nature ou la gravité ne concorde pas avec les informations relatives au produit (par exemple: la brochure pour l’investigateur pour un produit expérimental non autorisé ou, dans le cas d’un produit autorisé, la notice jointe au résumé des caractéristiques du produit);
q)«le ministre»: le ministre de la Santé;
r)«Agence»: l’Agence européenne du médicament.
Art. 3. – Protection des participants aux essais cliniques.
(1)Un essai clinique ne peut être entrepris que si, notamment :
a) les risques et inconvénients prévisibles ont été pesés au regard du bénéfice attendu pour le sujet participant à l’essai et pour d’autres patients actuels et futurs. Un essai clinique ne peut commencer que si le ministre conclut que les bénéfices attendus sur le plan thérapeutique et en matière de santé publique justifient les risques et ne peut se poursuivre que si le respect de cette exigence est constamment surveillé;
b)le sujet participant à l’essai ou, lorsque cette personne n’est pas en mesure de donner son consentement éclairé, son représentant légal, a eu la possibilité, par le biais d’un entretien préalable avec l’investigateur ou un membre de l’équipe d’investigation, de comprendre les objectifs de l’essai, ses risques et ses inconvénients, ainsi que les conditions dans lesquelles il sera réalisé, et a, en outre, été informé de son droit de se retirer des essais à tout moment;
c) sont garantis le droit du participant au respect de son intégrité physique et mentale tout comme le droit du participant à la vie privée, ainsi qu’à la protection des données le concernant selon la réglementation en la matière;
d)le sujet participant à l’essai ou, lorsque cette personne n’est pas en mesure de donner son consentement éclairé, son représentant légal, a donné son consentement écrit après avoir été informé de la nature, de la portée, des conséquences et des risques de l’essai clinique ; si la personne concernée n’est pas en mesure d’écrire, elle peut, dans des cas exceptionnels prévus par la loi, donner son consentement oral en présence d’au moins un témoin;
e)le participant peut, à tout moment et sans qu’il n’encoure aucun préjudice de ce fait, se retirer de l’essai clinique du fait de la révocation de son consentement éclairé;
f) il existe des dispositions relatives à l’assurance ou à l’indemnité couvrant la responsabilité de l’investigateur et du promoteur.
(2) Les soins médicaux dispensés aux participants et les décisions médicales prises à leur égard sont de la responsabilité d’un médecin dûment qualifié ou, le cas échéant, d’un dentiste qualifié.
(3)Le participant dispose d’un point de contact, auprès duquel il peut obtenir de plus amples informations.
Art. 4. – Essais cliniques sur les mineurs.
Outre toute autre restriction pertinente, un essai clinique sur des mineurs ne peut être entrepris que si:
a)le consentement éclairé des parents ou du représentant légal a été obtenu ; ce consentement doit exprimer la volonté présumée du mineur et peut être annulé à tout moment sans que ce dernier en pâtisse;
b)le mineur a reçu des informations, en fonction de sa capacité de compréhension, de la part d’un personnel pédagogiquement qualifié, au sujet de l’essai, des risques et des bénéfices;
c)le souhait explicite d’un mineur, capable de se former une opinion et d’évaluer ces informations, de refuser de participer à l’essai clinique ou d’en être retiré à tout moment est examiné par l’investigateur ou, le cas échéant, l’investigateur principal;
d)aucun encouragement ni avantage financier n’est accordé hormis des compensations ;
e)certains avantages directs résultant de l’essai clinique sont obtenus pour le groupe de patients, et seulement dans le cas où cette recherche est essentielle, pour valider des données obtenues dans des essais cliniques sur des personnes capables de donner leur consentement éclairé ou par d’autres méthodes de recherche ; en outre, cette recherche doit soit se rapporter directement à un condition clinique dont le mineur concerné souffre, soit être telle qu’elle ne puisse être conduite que sur des mineurs ;
f)les orientations scientifiques correspondantes de l’Agence ont été suivies ;
g) les essais cliniques ont été conçus pour minimiser la douleur, les désagréments, la peur et tout autre risque prévisible lié à la maladie et au niveau de développement ; le seuil de risque et le degré d’atteinte doivent être expressément définis et constamment réexaminés ;
h)le protocole a été adopté par le comité d’éthique après consultation sur des problèmes cliniques, éthiques et psychosociaux liés à la pédiatrie ;
i)les intérêts du patient priment toujours ceux de la science et de la société.
Art. 5. – Essais cliniques sur les incapables majeurs non en mesure de donner leur consentement éclairé légal.
Toutes les exigences énumérées pour les personnes capables de donner leur consentement éclairé légal s’appliquent à d’autres personnes qui ne sont pas en mesure de donner un tel consentement. Outre ces exigences, la participation à un essai clinique des incapables majeurs qui n’ont pas donné ou pas refusé de donner leur consentement éclairé avant le début de leur incapacité n’est possible que si:
a)le consentement éclairé du représentant légal a été obtenu; ce consentement doit exprimer la volonté présumée du patient et peut être annulé à tout moment sans que ce dernier en pâtisse;
b)la personne qui n’est pas en mesure de donner un consentement éclairé légal a reçu des informations, en fonction de sa capacité de compréhension, au sujet de l’essai, des risques et des bénéfices;
c) le souhait explicite d’un sujet, capable de se former une opinion et d’évaluer ces informations, de refuser de participer à l’essai clinique ou d’en être retiré à tout moment est examiné par l’investigateur ou, le cas échéant, l’investigateur principal;
d)aucun encouragement ni avantage financier n’est accordé hormis des compensations;
e) cette recherche est essentielle pour valider des données obtenues dans des essais cliniques sur des personnes capables de donner leur consentement éclairé ou par d’autres méthodes de recherche et elle se rapporte directement à une condition clinique mettant la vie en danger, ou débilitante dont souffre l’incapable majeur concerné;
f)les essais cliniques ont été conçus pour minimiser la douleur, les désagréments, la peur et tout autre risque prévisible lié à la maladie et au niveau de développement; le seuil de risque et le degré d’atteinte sont expressément définis et constamment réexaminés;
g)le protocole a été adopté par le comité d’éthique après consultation sur des problèmes cliniques, éthiques et psychosociaux liés à la maladie et à la population concernées;
h)les intérêts du patient priment toujours ceux de la science et de la société;
i)il existe un espoir justifié que l’administration du médicament à tester offre un bénéfice plus grand que le risque pour le patient concerné ou ne présente aucun risque.
Art. 6. – Comité d’éthique de recherche. (Rgd du 26 juin 2019) (Rgd du 10 janvier 2007)
Modifications
2
(1)Le comité d’éthique de recherche est tenu d’émettre son avis avant le commencement de tout essai clinique au sujet duquel il a été sollicité.
(2)Si l’essai, l’étude ou l’expérimentation est pratiqué sur un mineur d’âge ou un incapable majeur, le comité d’éthique est tenu de consulter un expert sur les problèmes cliniques, éthiques et psychosociaux liés respectivement à la pédiatrie et à la maladie et à la population concernée.
(3)Le comité d’éthique formule son avis en prenant en compte, notamment, les éléments suivants:
a)la pertinence de l’essai clinique et de sa conception;
b) le caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices et des risques attendus, telle que prévue à l’article 3 (1) point a), et le bien-fondé des conclusions;
c)le protocole;
d) l’aptitude de l’investigateur et de ses collaborateurs;
e)la brochure pour l’investigateur;
f)la qualité des installations;
g) l’adéquation et l’exhaustivité des informations écrites à fournir ainsi que la procédure à suivre pour obtenir le consentement éclairé, et la justification de la recherche sur des personnes incapables de donner leur consentement éclairé en ce qui concerne les restrictions spécifiques visées à l’article 3;
h) les dispositions prévues en vue de la réparation ou de l’indemnisation en cas de dommages ou de décès imputables à l’essai clinique;
i)toutes assurances ou indemnités couvrant la responsabilité de l’investigateur et du promoteur;
j) les montants et les modalités de rétribution ou d’indemnisation éventuelles des investigateurs et des participants à l’essai clinique et les éléments pertinents de tout contrat prévu entre le promoteur et le site;
k) les modalités de recrutement des participants.
13 >(4)
Un règlement d’ordre intérieur détaillant la présentation du dossier de demande et la procédure à suivre par le comité d’éthique de recherche peut être adopté par règlement ministériel. Le règlement ministériel établissant ce règlement d’ordre intérieur est publié au Mémorial.
13 <
(5)Le comité d’éthique dispose d’un délai maximum de 60 jours à compter de la date de la réception de la demande en bonne et due forme, pour communiquer son avis motivé au demandeur ainsi qu’au ministre.
(6)Pendant la période d’examen de la demande d’avis, le comité d’éthique ne peut formuler qu’une seule demande de renseignements en complément des informations déjà fournies par le demandeur. Le délai prévu au paragraphe (5) est suspendu jusqu’à la réception des renseignements complémentaires.
(7)Aucune prolongation du délai de 60 jours visé au paragraphe (5) ne peut être accordée sauf s’il s’agit d’essais impliquant les médicaments de thérapie génique et de thérapie cellulaire somatique et tous les médicaments contenant des organismes génétiquement modifiés. Dans ce cas une prolongation maximale de 30 jours peut être accordée. Pour ces produits, cette période de 90 jours peut être prolongée de 90 jours supplémentaires en cas de consultation supplémentaire d’un autre organisme. Il n’existe pas de limitation de la durée du délai d’autorisation pour la thérapie cellulaire xénogénique.
5 >(8)Le comité d’éthique conserve les documents essentiels relatifs à un essai clinique pendant au moins cinq ans après l’achèvement de l’essai en question.5 <
6 >Art. 7. Bonnes pratiques cliniques. (Rgd du 10 janvier 2007)
Modifications
1
(1)Les droits, la sécurité et le bien-être des participants de l’essai prévalent sur les intérêts de la science et de la société.
Toute personne participant à la conduite d’un essai a le niveau d’études, la formation et l’expérience appropriés pour accomplir les tâches qui lui incombent.
Les essais cliniques sont scientifiquement fondés et guidés par des principes éthiques dans tous leurs aspects.
Les procédures nécessaires pour assurer la qualité de chaque aspect des essais sont respectées.
(2)Des informations cliniques et non cliniques disponibles sur le médicament expérimental sont disponibles à l’appui de l’essai clinique proposé.
Les essais cliniques sont menés dans le respect de la déclaration modifiée d’Helsinki sur les principes éthiques applicables aux recherches médicales sur des sujets humains, adoptée par l’assemblée générale de l’Association médicale mondiale, publiée en annexe A du présent règlement grand-ducal.
(3)Toutes les informations relatives à l’essai clinique sont consignées, traitées et archivées de manière à pouvoir être précisément rapportées, interprétées et vérifiées tout en protégeant la confidentialité des dossiers des personnes participant à l’essai.
(4)Dans l’application des principes de bonnes pratiques cliniques et lignes directrices détaillées et exigences conformes à ces principes, il est tenu compte de la version la plus récente disponible des modalités techniques de mise en œuvre prévues dans les lignes directrices détaillées publiées par la Commission dans le document «La réglementation des médicaments dans l’Union européenne». La Direction de la Santé, Division de la Pharmacie et des Médicaments, tient à disposition du promoteur ou de son délégué ces lignes directrices détaillées.6 <
Art. 8. – Commencement d’un essai clinique. (Rgd du 10 janvier 2007)
Modifications
1
(1)Le commencement d’un essai clinique doit s’effectuer suivant la procédure prévue au présent article.
Le promoteur ne peut commencer un essai clinique qu’après délivrance d’un avis favorable de la part du comité d’éthique de recherche et après approbation explicite ou implicite du ministre.
Les procédures visant à la prise des décisions du comité d’éthique de recherche et de l’approbation ministérielle peuvent ou non être entamées de façon parallèle selon ce que souhaite le promoteur.
(2) Avant le commencement de tout essai clinique, le promoteur est tenu de présenter au ministre une demande d’autorisation en bonne et due forme.
(3)Pour les essais cliniques impliquant des médicaments bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché et qui ne relèvent ni de la thérapie génique, ni de la thérapie cellulaire somatique, y compris la thérapie cellulaire xénogénique, ni ne contiennent des organismes génétiquement modifiés, l’approbation dont question au paragraphe (1) est censée accordée implicitement si le ministre n’a pas signifié au demandeur dans les 60 jours de la réception du dossier de demande d’autorisation jugé complet des objections motivées.
(4)Sont soumis à autorisation écrite préalable à leur commencement, les essais cliniques impliquant les médicaments de thérapie génique, de thérapie cellulaire somatique, y compris la thérapie cellulaire xénogénique, ainsi que tous les médicaments contenant des organismes génétiquement modifiés.
Cette autorisation est délivrée sans préjudice des dispositions de la loi modifiée du 13 janvier 1997 relative au contrôle de l’utilisation et de la dissémination des organismes génétiquement modifiés.
(5)sont de même soumis à autorisation écrite préalable à leur commencement tous les essais cliniques à l’aide de médicaments qui ne disposent pas d’une autorisation de mise sur le marché délivrée conformément aux dispositions de la loi modifiée du 4 août 1975 concernant la fabrication et l’importation des médicaments.
7 >La demande d’autorisation de l’essai peut contenir la demande de fabrication ou d’importation visée à l’article 12 ci-après. L’autorisation de l’essai accordée conformément au présent alinéa implique dans ce cas l’autorisation de fabriquer, d’importer et de distribuer les médicaments expérimentaux pour les besoins de l’essai clinique autorisé.7 <
(6)Si le ministre signifie au promoteur qu’il a des objections motivées, le promoteur peut, une fois et une seule, modifier le contenu de la demande visée au paragraphe (2) afin de prendre en compte les objections qui lui ont été signifiées. Si le promoteur ne modifie pas en conséquence ladite demande, cette dernière est alors considérée comme rejetée et l’essai clinique ne peut pas commencer.
(7)L’examen d’une demande d’autorisation en bonne et due forme par le ministre est achevé le plus rapidement possible et ne dépasse pas 60 jours.
Aucune nouvelle prolongation du délai visé au premier alinéa ne peut être accordée sauf s’il s’agit d’essais impliquant les médicaments de thérapie génique, de thérapie cellulaire somatique, y compris de thérapie cellulaire xénogénique, ainsi que les médicaments contenant des organismes génétiquement modifiés, pour lesquels une prolongation maximale de 30 jours est accordée. Pour ces produits, cette période de 90 jours peut être prolongée de 90 jours supplémentaires en cas de consultation supplémentaire d’un autre organisme. Il n’existe pas de limitation de la durée du délai d’autorisation pour la thérapie cellulaire xénogénique.
(8)Si l’autorisation est délivrée, elle s’entend sans préjudice de la réglementation en matière d’organismes génétiquement modifiés.
Art. 9. – Conduite d’un essai clinique.
La conduite d’un essai clinique peut être modifiée selon les modalités suivantes:
a) après le commencement de l’essai clinique, le promoteur peut apporter des modifications au protocole. Lorsque ces modifications sont substantielles et de nature à avoir des incidences sur la sécurité des participants ou à changer l’interprétation des pièces scientifiques qui viennent appuyer le déroulement de l’essai, ou si elles sont significatives de quelque autre point de vue que ce soit, le promoteur notifie les raisons et le contenu de ces modifications au ministre et en informe le comité d’éthique.Sur la base des éléments visés à l’article 6 (3), le comité d’éthique rend un avis dans un délai maximum de 35 jours à compter de la date de la réception de la proposition de modification en bonne et due forme. Si cet avis n’est pas favorable, le promoteur ne peut pas mettre en œuvre la modification du protocole
Si l’avis du comité d’éthique est favorable, et si le ministre n’a pas émis d’objections motivées à l’encontre de ces modifications substantielles, le promoteur poursuit la conduite de l’essai clinique en suivant le protocole modifié. Dans le cas contraire, soit le promoteur tient compte de ces objections et adapte, en conséquence, la modification envisagée du protocole, soit il retire sa proposition de modification;
b) sans préjudice du point a), et selon les circonstances, notamment la survenue de tout fait nouveau concernant le déroulement de l’essai ou le développement du médicament expérimental lorsque ce fait nouveau est susceptible de porter atteinte à la sécurité des participants de l’essai, le promoteur ainsi que l’investigateur prennent les mesures urgentes de sécurité appropriées afin de protéger les participants contre un danger immédiat. Le promoteur informe sans délai les autorités compétentes de ces faits nouveaux et des mesures prises et s’assure que le comité d’éthique est informé simultanément;
c) dans un délai de 90 jours suivant la fin d’un essai clinique, le promoteur avise le ministre ainsi que le comité d’éthique que l’essai clinique est terminé. Lorsque l’arrêt de l’essai clinique doit être anticipé, ce délai est ramené à 15 jours et les raisons qui le motivent sont clairement exposées.
Art. 10. – Echange d’informations.
(1) Le ministre introduit dans une base européenne de données accessible uniquement aux autorités compétentes des Etats membres, à l’Agence et à la Commission:
a)des données extraites de la demande d’autorisation visée à l’article 8 (2),
b) d’éventuelles modifications apportées à cette demande, conformément à l’article 8 (3),
c)d’éventuelles modifications apportées au protocole, conformément à l’article 9, point a),
d)l’avis favorable du comité d’éthique,
e) la déclaration de fin de l’essai clinique,
f)la mention des inspections réalisées sur la conformité aux bonnes pratiques cliniques.
(2)A la demande justifiée d’un Etat membre, de l’Agence ou de la Commission, le ministre fournit tous les renseignements complémentaires autres que ceux déjà introduits dans la base européenne de données concernant l’essai clinique en question.
Art. 11. – Suspension ou retrait de l’autorisation.
(1)Le ministre peut suspendre ou retirer l’autorisation donnée en vu de la conduite d’un essai, s’il a des raisons objectives de considérer que les conditions de la demande d’autorisation ne sont plus réunies ou s’il détient des informations qui suscitent des doutes quant à la sécurité ou le bien-fondé de l’essai.
Si le ministre de la Santé a des raisons objectives de considérer que le promoteur ou l’investigateur ou tout autre intervenant dans l’essai ne répond plus aux obligations qui lui incombent, il peut aussi soumettre la poursuite de l’essai à la mise en oeuvre d’un plan d’action susceptible de remédier à cet état de fait.
(2)Avant de prendre une décision de suspension ou de retrait d’autorisation, le ministre, sauf en cas de risque imminent, demande l’avis du promoteur et/ou de l’investigateur ; cet avis doit lui être notifié dans un délai d’une semaine.
(3)Le ministre informe immédiatement les autres Etats membres, le comité d’éthique, l’Agence ainsi que la Commission de toute décision de suspension, d’interdiction ou de mise en œuvre d’un plan d’action, ainsi que des raisons qui l’ont motivée.
8 >Art. 12. Fabrication et importation des médicaments expérimentaux. (Rgd du 10 janvier 2007)
Modifications
1
(1)La fabrication totale ou partielle de médicaments expérimentaux et l’importation de médicaments expérimentaux sont soumises à la possession d’une autorisation. L’autorisation est requise même si les produits fabriqués sont destinés à être exportés.
L’autorisation est également requise pour les importations provenant de pays tiers.
L’autorisation de fabrication est exigée pour les opérations de division, de conditionnement ou de présentation, elle n’est toutefois pas requise pour la reconstitution préalable à l’utilisation ou le conditionnement, lorsque ces opérations sont effectuées dans des hôpitaux, des centres de santé ou des cliniques, par les pharmaciens hospitaliers ou par d’autres personnes légalement autorisées à effectuer lesdites opérations et si les médicaments expérimentaux sont destinés à être utilisés exclusivement dans ces institutions.
(2)Pour obtenir l’autorisation, le demandeur doit satisfaire aux exigences fixées par le règlement grand-ducal modifié du 19 novembre 2004 concernant la fabrication de médicaments, les bonnes pratiques de fabrication de médicaments et les bonnes pratiques de fabrication de médicaments expérimentaux à usage humain.8 <
Art. 13. – Etiquetage.
Dès leur publication par la Commission au Journal des publications officielles des Communautés européennes, seront applicables au Luxembourg les renseignements devant figurer sur l’emballage extérieur des médicaments expérimentaux ou, à défaut d’emballage extérieur sur le conditionnement primaire, ainsi que les dispositions appropriées sur l’étiquetage, tels qu’établis dans le guide des bonnes pratiques de fabrication des médicaments expérimentaux.
Les renseignements dont question à l’alinéa qui précède doivent être rédigés dans une des langues française, allemande ou luxembourgeoise.
Art. 14. – Vérification de la conformité avec les bonnes pratiques cliniques et de fabrication des médicaments expérimentaux. (Rgd du 10 janvier 2007)
Modifications
1
(1)Les pharmaciens-inspecteurs de la Direction de la Santé procèdent à l’inspection des lieux concernés par la conduite d’un essai clinique, en particulier : le ou les sites où se déroule l’essai clinique, le site de fabrication du médicament expérimental, tout laboratoire d’analyses utilisé pour l’essai clinique et/ou les locaux du promoteur.
L’Agence est informée des inspections. Les résultats des inspections effectuées dans un autre Etat membre sont reconnus au Luxembourg.
(2)A la suite de l’inspection, un rapport d’inspection est établi. Ce rapport doit être tenu à la disposition du promoteur tout en sauvegardant les aspects confidentiels. Il peut être mis à la disposition des autres Etats membres, du comité d’éthique ainsi que de l’Agence sur demande motivée.
11 >(3)
Sont applicables au Luxembourg les règles adoptées et révisées par la Commission en matière de lignes directrices détaillées concernant la documentation se rapportant à l’essai clinique, qui constitue le dossier permanent de l’essai, de méthodes d’archivage, de qualification des inspecteurs et de procédures d’inspections destinées à vérifier la conformité de l’essai clinique en question avec le présent règlement.
11 <
9 >Art. 14-1. Dossier permanent de l’essai et archivage. (Rgd du 10 janvier 2007)
Modifications
1
(1)La documentation se rapportant à l’essai clinique, qui constitue le dossier permanent de l’essai, comprend les documents essentiels qui permettent d’évaluer la réalisation d’un essai clinique et la qualité des données produites. Ces documents montrent si l’investigateur et le promoteur se sont conformés aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques cliniques et aux exigences en vigueur.
Le dossier permanent de l’essai sert de base pour l’audit à réaliser par un auditeur indépendant du promoteur et pour l’inspection. Le contenu des documents essentiels correspond aux spécificités de chaque phase de l’essai clinique.
(2)Le promoteur et l’investigateur conservent les documents essentiels relatifs à un essai clinique pendant au moins cinq ans après son achèvement. Ils conservent ces documents pendant une période plus longue si d’autres exigences applicables ou un accord entre eux l’imposent.
Les documents essentiels sont archivés de manière à pouvoir être rapidement mis à la disposition des autorités compétentes qui en feraient la demande. Les dossiers médicaux des participants à l’essai sont conservés conformément à la loi.
(3)Tout transfert de la propriété de données ou de documents est consigné dans un écrit. Le nouveau propriétaire assume la responsabilité de la conservation et de l’archivage des données.
(4)Le promoteur nomme les personnes responsables des archives dans son organisation. L’accès aux archives est limité aux personnes nommées responsables des archives.
(5)Les supports employés pour conserver les documents essentiels sont de nature à garantir que ces documents restent complets et lisibles tout au long de la période de conservation requise et peuvent être mis à la disposition des autorités compétentes qui en feraient la demande. Toute modification des enregistrements est traçable.9 <
Art. 15. – Notification des événements indésirables.
(1)L’investigateur notifie immédiatement au promoteur tous les événements indésirables graves, à l’exception de ceux qui sont recensés dans le protocole ou dans la brochure de l’investigateur comme ne nécessitant pas une notification immédiate. La notification immédiate est suivie de rapports écrits détaillés. Dans cette notification comme dans les rapports ultérieurs, les participants sont identifiés par un numéro de code.
(2)Les événements indésirables et/ou les résultats d’analyse anormaux définis dans le protocole comme déterminants pour les évaluations de la sécurité sont notifiés au promoteur, conformément aux exigences de notification et dans les délais spécifiés dans le protocole.
(3)En cas de décès notifié d’un participant, l’investigateur communique au promoteur et au comité d’éthique tous les renseignements complémentaires demandés.
(4)Le promoteur tient des registres détaillés de tous les événements indésirables qui lui sont notifiés par le ou les investigateurs. Ces registres sont remis au ministre, à sa demande.
Art. 16. – Notification des effets indésirables graves.
(1)
a)Le promoteur s’assure que toutes les informations importantes concernant les suspicions d’effets indésirables graves inattendus ayant entraîné ou pouvant entraîner la mort sont enregistrées et notifiées le plus rapidement possible au ministre ainsi qu’au comité d’éthique, en tout état de cause, dans un délai maximum de 7 jours à compter du moment où le promoteur a eu connaissance de ce cas, et que des informations pertinentes concernant les suites soient ensuite communiquées dans un nouveau délai de 8 jours.
b)Toutes les suspicions d’autres effets indésirables graves inattendus sont notifiées au ministre ainsi qu’au comité d’éthique le plus rapidement possible, mais au plus tard dans un délai maximum de 15 jours à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance pour la première fois.
c) Le ministre assure l’enregistrement de toutes les suspicions d’effets indésirables graves inattendus d’un médicament expérimental qui ont été portées à sa connaissance.
d) Le promoteur informe également les autres investigateurs.
(2)Une fois par an pendant toute la durée de l’essai clinique, le promoteur fournit au ministre et au comité d’éthique une liste de toutes les suspicions d’effets indésirables graves survenus au cours de cette durée, ainsi qu’un rapport concernant la sécurité des participants.
(3)Le ministre veille à ce que toutes les suspicions d’effets indésirables graves inattendus d’un médicament expérimental qui ont été portées à sa connaissance soient immédiatement introduites dans une banque européenne de données accessible uniquement, conformément à l’article 10 (1) aux autorités compétentes des Etats membres, à l’Agence et à la Commission.
Art. 17. – Essais thérapeutiques géniques.
Aucun essai thérapeutique génique mené à l’aide de médicaments aboutissant à des modifications de l’identité génétique du participant ne peut être conduit.
Art. 18. – Gratuité des médicaments expérimentaux.
Les médicaments expérimentaux et, le cas échéant, les dispositifs utilisés pour les administrer sont fournis gratuitement par le promoteur.
Art. 19. – Pénalités.
Les infractions aux dispositions du présent règlement sont punies des peines prévues à l’article 48 alinéa 2 de la loi modifiée du 28 août 1998 précitée.
Art. 20.
Notre Ministre de la Santé, Notre Ministre de la Culture, de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche et Notre Ministre de la Justice sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l’exécution du présent règlement qui sera publié au Mémorial.
10 >Annexe:
DECLARATION D’HELSINKI DE L’ASSOCIATION MEDICALE MONDIALE
relative aux principes éthiques applicables aux recherches médicales sur des sujets humains
Adoptée par la 18e Assemblée générale, Helsinki, juin 1964 et amendée par les
29e Assemblée générale, Tokyo, octobre 1975
35e Assemblée générale, Venise, octobre 1983
41e Assemblée générale, Hong Kong, septembre 1989
48e Assemblée générale, Somerset West (Afrique du Sud), octobre 1996
et la 52e Assemblée générale, Edimbourg, octobre 2000
Addition d’une note explicative concernant le paragraphe 29 à l’Assemblée générale de l’AMM, Washington 2002
Addition d’une note explicative concernant le paragraphe 30 à l’Assemblée générale de l’AMM, Tokyo 2004
Introduction
La Déclaration d’Helsinki, élaborée par l’Association médicale mondiale, constitue une déclaration de principes éthiques dont l’objectif est de fournir des recommandations aux médecins et autres participants à la recherche médicale sur des êtres humains. Celle-ci comprend également les études réalisées sur des données à caractère personnel ou des échantillons biologiques non anonymes.
La mission du médecin est de promouvoir et de préserver la santé de l’être humain. Il exerce ce devoir dans la plénitude de son savoir et de sa conscience.
Le Serment de Genève de l’Association médicale mondiale lie le médecin dans les termes suivants: «La santé de mon patient sera mon premier souci» et le Code international d’éthique médicale énonce que «le médecin devra agir uniquement dans l’intérêt de son patient lorsqu’il lui procure des soins qui peuvent avoir pour conséquence un affaiblissement de sa condition physique ou mentale».
Les progrès de la médecine sont fondés sur des recherches qui, in fine, peuvent imposer de recourir à l’expérimentation humaine.
Dans la recherche médicale sur les sujets humains, les intérêts de la science et de la société ne doivent jamais prévaloir sur le bien-être du sujet.
L’objectif essentiel de la recherche médicale sur des sujets humains doit être l’amélioration des méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de prévention, ainsi que la compréhension des causes et des mécanismes des maladies. Les méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de prévention, même les plus éprouvées, doivent constamment être remises en question par des recherches portant sur leur efficacité, leur efficience et leur accessibilité.
Dans la recherche médicale comme dans la pratique médicale courante, la mise en œuvre de la plupart des méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de prévention expose à des risques et à des contraintes.
La recherche médicale est soumise à des normes éthiques qui visent à garantir le respect de tous les êtres humains et la protection de leur santé et de leurs droits. Certaines catégories de sujets sont plus vulnérables que d’autres et appellent une protection adaptée. Les besoins spécifiques des sujets défavorisés au plan économique comme au plan médical doivent être identifiés. Une attention particulière doit être portée aux personnes qui ne sont pas en mesure de donner ou de refuser elles-mêmes leur consentement, à celles qui sont susceptibles de donner leur consentement sous la contrainte, à celles qui ne bénéficieront pas personnellement de la recherche et à celles pour lesquelles la recherche est conduite au cours d’un traitement.
L’investigateur doit être attentif aux dispositions éthiques, légales et réglementaires applicables à la recherche sur les sujets humains dans son propre pays ainsi qu’aux règles internationales applicables. Aucune disposition nationale d’ordre éthique, légal et réglementaire ne doit conduire à affaiblir ou supprimer les mesures protectrices énoncées dans la présente déclaration.
Principes fondamentaux applicables à toute forme de recherche médicale
Dans la recherche médicale, le devoir du médecin est de protéger la vie, la santé, la dignité et l’intimité de la personne.
La recherche médicale sur des êtres humains doit se conformer aux principes scientifiques généralement reconnus. Elle doit se fonder sur une connaissance approfondie de la littérature scientifique et des autres sources pertinentes d’information ainsi que sur une expérimentation appropriée réalisée en laboratoire et, le cas échéant, sur l’animal.
Des précautions particulières doivent entourer les recherches pouvant porter atteinte à l’environnement et le bien-être des animaux utilisés au cours des recherches doit être préservé.
La conception et l’exécution de chaque phase de l’expérimentation sur des sujets humains doivent être clairement définies dans un protocole expérimental. Ce protocole doit être soumis pour examen, commentaires, avis et, le cas échéant, pour approbation, à un comité d’éthique mis en place à cet effet. Ce comité doit être indépendant du promoteur, de l’investigateur ou de toute autre forme d’influence indue. Il doit respecter les lois et règlements en vigueur dans le pays où s’effectuent les recherches. Il a le droit de suivre le déroulement des études en cours. L’investigateur a l’obligation de fournir au comité des informations sur le déroulement de l’étude portant en particulier sur la survenue d’événements indésirables d’une certaine gravité. L’investigateur doit également communiquer au comité, pour examen, les informations relatives au financement, aux promoteurs, à toute appartenance à une ou des institutions, aux éventuels conflits d’intérêt ainsi qu’aux moyens d’inciter des personnes à participer à une recherche.
Le protocole de la recherche doit contenir une déclaration sur les implications éthiques de cette recherche. Il doit préciser que les principes énoncés dans la présente déclaration sont respectés.
Les études sur l’être humain doivent être conduites par des personnes scientifiquement qualifiées et sous le contrôle d’un médecin compétent. La responsabilité à l’égard d’un sujet inclus dans une recherche doit toujours incomber à une personne médicalement qualifiée et non au sujet, même consentant.
Toute étude doit être précédée d’une évaluation soigneuse du rapport entre d’une part, les risques et les contraintes et d’autre part, les avantages prévisibles pour le sujet ou d’autres personnes. Cela n’empêche pas la participation à des recherches médicales de volontaires sains. Le plan de toutes les études doit être accessible.
Un médecin ne doit entreprendre une étude que s’il estime que les risques sont correctement évalués et qu’ils peuvent être contrôlés de manière satisfaisante. Il doit être mis un terme à la recherche si les risques se révèlent l’emporter sur les bénéfices escomptés ou si des preuves consistantes de résultats positifs et bénéfiques sont apportées.
Une étude ne peut être réalisée que si l’importance de l’objectif recherché prévaut sur les contraintes et les risques encourus par le sujet. C’est particulièrement le cas lorsqu’il s’agit d’un volontaire sain.
Une recherche médicale sur des êtres humains n’est légitime que si les populations au sein desquelles elle est menée ont des chances réelles de bénéficier des résultats obtenus.
Les sujets se prêtant à des recherches médicales doivent être des volontaires informés des modalités de leur participation au projet de recherche.
Le droit du sujet à la protection de son intégrité doit toujours être respecté. Toutes précautions doivent être prises pour respecter la vie privée du sujet, la confidentialité des données le concernant et limiter les répercussions de l’étude sur son équilibre physique et psychologique.
Lors de toute étude, la personne se prêtant à la recherche doit être informée de manière appropriée des objectifs, méthodes, financement, conflits d’intérêts éventuels, appartenance de l’investigateur à une ou des institutions, bénéfices attendus ainsi que des risques potentiels de l’étude et des contraintes qui pourraient en résulter pour elle. Le sujet doit être informé qu’il a la faculté de ne pas participer à l’étude et qu’il est libre de revenir à tout moment sur son consentement sans crainte de préjudice. Après s’être assuré de la bonne compréhension par le sujet de l’information donnée, le médecin doit obtenir son consentement libre et éclairé, de préférence par écrit. Lorsque le consentement ne peut être obtenu sous forme écrite, la procédure de recueil doit être formellement explicitée et reposer sur l’intervention de témoins.
Lorsqu’il sollicite le consentement éclairé d’une personne à un projet de recherche, l’investigateur doit être particulièrement prudent si le sujet se trouve vis-à-vis de lui dans une situation de dépendance ou est exposé à donner son consentement sous une forme de contrainte. Il est alors souhaitable que le consentement soit sollicité par un médecin bien informé de l’étude mais n’y prenant pas part et non concerné par la relation sujet-investigateur.
Lorsque le sujet pressenti est juridiquement incapable, physiquement ou mentalement hors d’état de donner son consentement ou lorsqu’il s’agit d’un sujet mineur, l’investigateur doit obtenir le consentement éclairé du représentant légal en conformité avec le droit en vigueur. Ces personnes ne peuvent être inclues dans une étude que si celle-ci est indispensable à l’amélioration de la santé de la population à laquelle elles appartiennent et ne peut être réalisée sur des personnes aptes à donner un consentement.
Lorsque le sujet, bien que juridiquement incapable (un mineur par exemple), est cependant en mesure d’exprimer son accord à la participation à l’étude, l’investigateur doit obtenir que cet accord accompagne celui du représentant légal.
La recherche sur des personnes dont il est impossible d’obtenir le consentement éclairé, même sous forme de procuration ou d’expression préalable d’un accord, ne doit être conduite que si l’état physique ou mental qui fait obstacle à l’obtention de ce consentement est une des caractéristiques requises des sujets à inclure dans l’étude. Les raisons spécifiques d’inclure des sujets dans une étude en dépit de leur incapacité à donner un consentement éclairé doivent être exposées dans le protocole qui sera soumis au comité pour examen et approbation. Le protocole doit également préciser que le consentement du sujet ou de son représentant légal à maintenir sa participation à l’étude doit être obtenu le plus rapidement possible.
Les auteurs et les éditeurs de publications scientifiques ont des obligations d’ordre éthique. Lors de la publication des résultats d’une étude, les investigateurs doivent veiller à l’exactitude des résultats. Les résultats négatifs aussi bien que les résultats positifs doivent être publiés ou rendus accessibles. Le financement, l’appartenance à une ou des institutions et les éventuels conflits d’intérêt doivent être exposés dans les publications. Le compte-rendu d’une étude non conforme aux principes énoncés dans cette déclaration ne doit pas être accepté pour publication.
Principes applicables à la recherche médicale conduite au cours d’un traitment
Le médecin ne peut mener une recherche médicale au cours d’un traitement que dans la mesure où cette recherche est justifiée par un possible intérêt diagnostique, thérapeutique ou de prévention. Quand la recherche est associée à des soins médicaux, les patients se prêtant à la recherche doivent bénéficier de règles supplémentaires de protection.
Les avantages, les risques, les contraintes et l’efficacité d’une nouvelle méthode doivent être évalués par comparaison avec les meilleures méthodes diagnostiques, thérapeutiques ou de prévention en usage. Cela n’exclut ni le recours au placebo ni l’absence d’intervention dans les études pour lesquelles il n’existe pas de méthode diagnostique, thérapeutique ou de prévention éprouvée.
Afin de clarifier la position de l’AMM sur l’utilisation des essais avec témoins sous placebo, le Conseil de l’AMM a rédigé en octobre 2001 une note explicative, que vous trouverez sur cette page.
Tous les patients ayant participé à une étude doivent être assurés de bénéficier à son terme des moyens diagnostiques, thérapeutiques et de prévention dont l’étude aura montré la supériorité.
Le médecin doit donner au patient une information complète sur les aspects des soins qui sont liés à des dispositions particulières du protocole de recherche. Le refus d’un patient de participer à une étude ne devra en aucun cas porter atteinte aux relations que le médecin entretient avec ce patient.
Lorsqu’au cours d’un traitement, les méthodes établies de prévention, de diagnostic ou de thérapeutique s’avèrent inexistantes ou insuffisamment efficaces, le médecin, avec le consentement éclairé du patient, doit pouvoir recourir à des méthodes non éprouvées ou nouvelles s’il juge que celles-ci offrent un espoir de sauver la vie, de rétablir la santé ou de soulager les souffrances du malade. Ces mesures doivent, dans toute la mesure du possible, faire l’objet d’une recherche destinée à évaluer leur sécurité et leur efficacité. Toute nouvelle information sera consignée et, le cas échéant, publiée. Les autres recommandations appropriées énoncées dans la présente déclaration s’appliquent.10 <
Note explicative concernant le paragraphe 29:
L’AMM note avec préoccupation que le paragraphe 29 de la Déclaration d’Helsinki (octobre 2000) est l’objet d’interprétations diverses et de possibles malentendus. Elle réaffirme par ailleurs que les essais avec témoins sous placebo ne doivent être utilisés qu’avec de grandes précautions et, d’une façon générale, lorsqu’il n’existe pas de traitement éprouvé. Toutefois, même s’il existe un traitement éprouvé, les essais avec témoins sous placebo peuvent être éthiquement acceptables dans les conditions suivantes:
lorsque, pour des raisons méthodologiques impérieuses et scientifiquement solides, il n’existe pas d’autres moyens qui permettent de déterminer l’efficacité ou l’innocuité d’une méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique; ou
lorsqu’une méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique est mise à l’essai pour une affection bénigne et que la participation à l’essai n’expose pas à des risques supplémentaires de dommages significatifs ou durables.
Toutes les dispositions énoncées dans la DoH doivent être respectées, en particulier, la nécessité d’un examen éthique et scientifique approfondi.
Note explicative concernant le paragraphe 30
L’AMM réaffirme par la présente qu’il est important, pendant la phase de planification d’une étude, d’identifier l’accès après étude des patients impliqués aux traitements prophylactiques, diagnostiques et thérapeutiques, jugés comme bénéfiques au cours de l’étude ou bien à des soins adéquats. Le mode d’accès post étude ou les autres soins doivent être décrits dans le protocole de l’étude afin que le comité d’éthique puisse étudier ces dispositions.